Паркинсонизм — неврологический синдром, характеризующийся ритмическим мышечным тремором, ригидностью движений, семенящей походкой, согбенным положением тела и маскообразным лицом; вызывается поражением базальных ганглиев различного генеза (в любом возрасте). Паркинсонизм является прогрессирующим дегенеративным заболеванием центральной нервной системы (ЦНС). В классической неврологии паркинсонизм обычно рассматривается как состояние, свойственное преимущественно совершеннолетним индивидам. Детским неврологам периодически приходится иметь дело с несколькими разновидностями паркинсонизма, встречающимися в возрасте до 18 лет. В литературе сообщается о следующих вариантах болезни у детей: симптоматический паркинсонизм, постэнцефалитический паркинсонизм, паркинсонизм при коклюше, паркинсоноподобный синдром, как основное проявление вирусного энцефалита, вызванного вирусом Эпштейна–Барр; генерализованная дистония с началом в детском возрасте; ювенильный паркинсонизм в сочетании с туреттизмом, гемибаллизмом при недостаточности пантотенаткиназы (синдром Галлервордена–Шпатца (Hallervorden-Spatz)); паркинсонизм среди носителей болезни Гоше, ДОФА-зависимая дистония (болезнь Сегавы), паркинсонизм при мутационных изменениях в лизосомальной протеинцереброзидазе; инфантильный дистония-паркинсонизм, ассоциированный с гомозиготными loss-of-functions («с потерей функций») мутациями в гене, кодирующем дофаминовый транспортер [1].
Классификация
Различают болезнь Паркинсона, то есть первичный (идиопатический) паркинсонизм; вторичный паркинсонизм (постэнцефалитический, посттравматический, сосудистый, лекарственный и др.), а также синдром паркинсонизма при дегенеративных и наследственных заболеваниях ЦНС. Последние сравнительно многочисленны.
В генетической классификации рассматриваются следующие формы паркинсонизма: болезнь Паркинсона с тельцами Леви; ювенильный паркинсонизм; ювенильный паркинсонизм Ханта; семейная болезнь Паркинсона типа 1a.
Для детских неврологов значение имеют еще два состояния, относящиеся к синдромам паркинсонизма, — инфантильный дистония-паркинсонизм и болезнь Сегавы. Существуют два варианта последней (с аутосомно-доминантным и аутосомно-рецессивным типами наследования) [2].
Этиология и патогенез
В развитии паркинсонизма имеют значение наследственность (генетическая предрасположенность), тяжелые и повторные черепно-мозговые травмы, влияние токсинов, вирусов, бактерий, вирусно-бактериальных и вирусно-вирусных ассоциаций и т. д. По данным K. M. Powers и соавт. (2009), эпидемиологические исследования дают основание считать, что пищевые факторы оказывают влияние на этиологию паркинсонизма [3].
Атеросклеротические изменения сосудов головного мозга, актуальные при болезни Паркинсона у совершеннолетних индивидов, у детей и подростков обычно не имеют большого значения.
Вирусные и вирусно-бактериальные инфекции могут приводить к постэнцефалитическому паркинсонизму.
При наличии травмы головы в анамнезе вероятность развития паркинсонизма возрастает в 4 раза, а среди индивидов с черепно-мозговой травмой, потребовавшей госпитализации, — в 8 раз.
Cлучаи паркинсонизма, вызванного приемом лекарств, преимущественно относятся к антипсихотическим средствам, вызывающим снижение дофаминергической активности. Агонисты дофамина также могут вызывать симптомы болезни Паркинсона (за счет повышения чувствительности ДОФА-рецепторов).
В развитие болезни Паркинсона вносят вклад нарушения метаболизма триптофана вследствие недостаточности дофамина в черной субстанции мозга. При паркинсонизме отмечается снижение активности тирозингидроксилазы и ДОФА-декарбоксилазы.
R. M. Adibhatla и J. F. Hatcher (2008) подчеркивают, что развитие паркинсонизма частично обусловлено перекисным окислением липидов вследствие активации фосфолипаз [4].
Патогенетически при паркинсонизме происходит гибель дофаминергических нейронов в черном веществе, голубоватом месте, а также в других дофаминосодержащих областях; одновременно имеет место снижение содержания дофамина в хвостатом ядре и скорлупе головного мозга.
Генетические аспекты
В четверти случаев у пациентов с паркинсонизмом обнаруживается отягощенный анамнез. К дефектным генам, оказывающим влияние на паркинсонизм, относятся PARK2 (Parkin), PARK3, PARK4, PARK6 (PINK 1), PARK7 (DJ-1), PARK8, PARK10, PARK11, SNCA, LRRK2, UCHL1, SNCAIP, GBA, NR4A2, CYP2D6.
В базе данных человеческих генов и генетических болезней OMIM (проект «Менделевское наследование у человека», Online Mendelian Inheritance in Man) представлены следующие варианты паркинсонизма: болезнь Паркинсона с поздним началом (#168600); болезнь Паркинсона 1 аутосомно-доминантная (#169601); болезнь Паркинсона 2 аутосомно-рецессивная ювенильная (#600116); болезнь Паркинсона 4 аутосомно-доминантная (#605543); болезнь Паркинсона 6 аутосомно-рецессивная с ранним началом (#605909); болезнь Паркинсона 7 аутосомно-рецессивная с ранним началом (#606324); болезнь Паркинсона 8 аутосомно-доминантная (#607060). Имеются сведения о казуистически редкой болезни Паркинсона 3 (OMIM #602404), болезни Паркинсона 5 (вызываемой мутациями в гене UCHL1, OMIM #191342), болезни Паркинсона 12, ассоциированной с Х-хромосомой (OMIM #305557). Cуществует болезнь Шарко–Мари–Тута (Charcot–Marie–Tooth) с птозом и паркинсонизмом (OMIM № 118301), описанная R. Tandan et al. (1990) [1, 2, 5].
Для ДОФА-зависимой дистонии (болезнь Сегавы) в базе данных OMIM предназначена рубрика #128230. Вариант болезни с аутосомно-доминантным типом наследования является ее эквивалентом и ассоциирован с мутацией гена ГТФ-циклогидролазы человека I (GCH1). Описываемый фермент является участником конверсии гуанозинтрифосфата (ГТФ) в тетрагидробиоптерин (кофактор тирозингидролазы — энзима, участвующего в контроле синтеза дофамина). Аутосомно-рецессивный вариант болезни Сегавы (OMIM #605407) характеризуется наличием генного локуса 11 p15.5 [6].
Клинические проявления и диагностика
Классической моделью паркинсонизма является болезнь Паркинсона (идиопатический паркинсонизм). Для него характерен симптомокомплекс, включающий тремор, ригидность и тугоподвижность мышц, гипо- и/или акинезию (вследствие малой амплитуды и «скованности» движений), нарушения со стороны мышечных рефлексов, гипомимию, вегетативные и психические нарушения и т. д.
К числу наиболее ранних проявлений паркинсонизма в детском возрасте относятся дистония нижних конечностей или непроизвольные мышечные сокращения. Другими ранними симптомами паркинсонизма у детей считаются брадикинезия, тремор и мышечная ригидность. По мере прогрессирования болезни у детей могут появляться проблемы с балансированием, дизартрия и неспособность к полноценному контролю мимики лица [1].
Как и у взрослых пациентов, у детей с паркинсонизмом может отмечаться непроизвольная флексия стоп и нижних отделов ног. Результатом дистонии нижних конечностей являются нарушения походки. Односторонняя или двухсторонняя замедленность движений в одной или нескольких конечностях (брадикинезия) приводит к неспособности ребенка завершать быстрые, повторные движения и может служить ранним указанием на брадикинезию.
У детей ригидность верхних и/или нижних конечностей затрудняет свободу движений. Некоторые дети с ригидностью конечностей принимают неестественные позы, крепко прижимая руки к туловищу во время ходьбы.
При ювенильном паркинсонизме у пациентов может иметь место неконтролируемый тремор (ритмические движения, поражающие от одной до нескольких частей тела — руки, шею, голосовые связки, голову, туловище или нижние конечности).
Дополнительными признаками паркинсонизма у детей и подростков могут быть сложности с балансировкой и сохранением правильного положения тела. У части детей отмечается гипомимия и дизартрия. Окулогирные кризы встречаются при постэнцефалитическом паркинсонизме и заключаются в фиксации взора кверху в течение нескольких минут-часов (иногда при этом голова запрокидывается назад) [1].
Болезнь Сегавы (ДОФА-зависимая дистония) является врожденной, медленно прогрессирующей формой дистонии, сочетающейся с признаками паркинсонизма. Болезнь манифестирует в возрасте до 10 лет у детей с локальной дистонией (преобладает симптомокомплекс ригидно-гипокинетического синдрома: повышенный пластический тонус, варьирующий в различных группах мышц; патологические позные установки и т. д.) [6]. Затем в течение нескольких лет болезнь постепенно распространяется на другие участки тела. Характерна флюктуация симптомов в течение дня. Как указывают М. Ю. Бобылова и соавт. (2009), основные клинические проявления болезни Сегавы можно представить тремя группами нарушений: пирамидные (спастический парапарез, клонус стоп, гиперрефлексия, патологические стопные рефлексы, контрактуры коленных суставов); экстрапирамидные (флюктуирующая дистония, брадикинезия, тремор, хорея, маскообразное лицо, кривошея), психические/поведенческие (нарушения эмоций, расстройства пространственных представлений, трудности в обучении) [7]. При ДОФА-зависимой дистонии встречаются дополнительные признаки, такие как сколиоз, так называемая «конская стопа», дизартрия и расстройства сна. Болезнь Сегавы необходимо дифференцировать от различных форм торсионной дистонии, болезни Вильсона–Коновалова, детского церебрального паралича, других резидуальных состояний.
Ювенильный паркинсонизм. Особая форма первичного паркинсонизма, но встречающаяся среди детей (описана у пациентов рука > нога); бульбарными поражениями; отсутствием адекватного ответа на терапию L-ДОФА. Период развития признаков паркинсонизма может составлять от нескольких минут до 30 дней. Нередко болезни предшествует гипертермия (или лихорадка), стресс или злоупотребление алкоголем (у подростков). Описываемые симптомы чаще приобретают стационарный характер (без дальнейшего улушения); иногда отмечаются повторные эпизоды внезапного ухудшения всех проявлений. Сообщается о возможности появления тревоги, депрессии и судорог. Возраст к моменту дебюта болезни варьирует в пределах 4–55 лет. Диагноз синдрома дистонии-паркинсонизма с внезапным началом устанавливается на основании клинических данных. В настоящее время доступно молекулярно-генетическое тестирование для выявления гена ATP1A3 (ассоциированного с дистонией-паркинсонизмом с внезапным началом).
Профилактика
Большинство рекомендаций по профилактике паркинсонизма относятся к первичному (идиопатическому) паркинсонизму, но есть основания считать, что эти рекомендации небезосновательны и при других формах паркинсонизма.
Американские исследователи указывают, что ежедневное употребление кофе (1 чашка в день) укрепляет гематоэнцефалический барьер и защищает мозг от вредного воздействия холестерина. Меньшая вероятность паркинсонизма при потреблении кофе предположительно связана с блокадой кофеином аденозиновых рецепторов А2А, регулирующих высвобождение глутамата, который повреждает двигательные нейроны. Обнаружен ген GRIN2A (кодирующий субъединицу эпсилон-1 NMDA-рецепторов), детерминирующий профилактический эффект кофе (и схожих с ним по действию экспериментальных лекарств) при паркинсонизме.
Сокращение потребления молока и продуктов на его основе может снизить риск развития паркинсонизма. На это указывают H. Chen et al. (2007), отметившие умеренное (статистически достоверное) повышение риска болезни Паркинсона среди индивидов, регулярно и сравнительно обильно потреблявших молочные продукты [9].
Поскольку известны случаи развития паркинсонизма после перенесения коклюша, необходимо проведение своевременной вакцинации против этой декретированной детской инфекции.
При дистонии-паркинсонизме с внезапным началом следует избегать психологического стресса, избыточных физических нагрузок, гипертермии, алкоголя (антинутриент), препаратов дигоксина (предположительно).
Лечение
Поскольку дофамин не проникает через гематоэнцефалический барьер, в терапии паркинсонизма используют препараты, являющиеся его предшественниками (производные ДОФА: леводопа, Мадопар, Наком). Для подавления инактивации дофамина используют ингибиторы МАО (Депренил, Наиламид, Пиразидол и др.) [1].
Лечение паркинсонизма с ранним началом может отличаться от терапии совершеннолетних пациентов. В частности, менее широко применяется леводопа (в связи с побочными эффектами препарата и целесообразностью его применения в более старшем возрасте) [1].
При дистонии-паркинсонизме с внезапным началом используются бензодиазепины в высоких дозах, осуществляется стандартное лечение судорог. Показана медикаментозная коррекция депрессии, тревожности и дисфагии. Проводится физиотерапия и ортопедическое лечение для предотвращения контрактур верхних и нижних конечностей [10].
В лечении болезни Сегавы применяется леводопа в сравнительно низких дозах (10–25 мг/кг/сут), обычно приводящая к отчетливому улучшению состояния пациентов через 2–4 дня после начала терапии. М. Ю. Бобылова и соавт. (2009) указывают, что средняя терапевтическая доза составляет 375 мг леводопы и 37,5 мг карбидопы [7].
Нутритивные и нейродиетологические аспекты паркинсонизма
Дисфагия — нередкое проявление паркинсонизма [11–13]. Для ее коррекции в детском возрасте из диетологических методов используются дополнительная кулинарная обработка пищи (измельчение, гомогенизация), а также принципы клинического питания (включая энтеральное и парентеральное питание и гастростомию).
При паркинсонизме внимания заслуживают такие нарушения питания, как ожирение и мальнутриция. Избыточная масса тела усугубляет основные проявления болезни, но не вполне ясно, оказывает ли неблагоприятное воздействие на симптомы паркинсонизма метаболический синдром, сопутствующий ожирению, или сама болезнь способствует развитию ожирения. Столь же значима при паркинсонизме мальнутриция. H. Chen et al. (2003), G. Wang et al. (2010) отмечают феномен снижения массы тела при паркинсонизме, выявив наличие прямой корреляции между выраженностью паркинсонизма и продолжительностью болезни [14, 15].
Энтеральное питание широко используется при обеспечении необходимыми нутриентами больных с паркинсонизмом, когда отсутствует возможность ввести необходимое количество пищевых веществ и энергии оральным путем. Зондовое питание применяется также при дисфагии и/или нарушениях нутритивного статуса. Есть данные, что при энтеральном питании у пациентов с паркинсонизмом, принимающих препараты леводопы, может нарушаться контроль над симптомами болезнями, что связано с нежелательным взаимодействием между белковым компонентом зондовых смесей и антипаркинсоническим препаратом. Необходимость в использовании полного парентерального питания при парксинсонизме возникает редко, как и установка гастростомы [10].
Рекомендуется употреблять в пищу больше фруктов и овощей (источников витаминов и минеральных веществ), а также некоторые ягоды (в частности, вишню, черешню и барбарис). Все овощи и фрукты следует употреблять преимущественно в свежем (сыром) виде.
Избыточное потребление жиров — фактор риска по развитию паркинсонизма в любом возрасте. На преобладание общего содержания жиров и насыщенных жиров в рационах питания больных паркинсонизмом указывают H. Chen et al. (2003), рекомендуя замену животных и насыщенных жиров на полиненасыщенные и растительные [16]. Протективное действие ненасыщенных жирных кислот при болезни Паркинсона описали L. M. de Lau et al. (2005) [17]. По данным J. K. Morris et al. (2010), проявления паркинсонизма (нейродегенерация) ухудшаются при потреблении диеты с высоким содержанием жиров [18]. Y. Miyake et al. (2010) не исключают, что состояние больных с паркинсонизмом ухудшается при повышенном потреблении с пищей арахидоновой кислоты [19].
Небезынтересно, что низкое потребление с пищей холестерина способствует развитию и усугублению болезни Паркинсона (у пациентов мужского пола). Особенно часто неблагоприятный эффект низкого потребления холестерина реализуется при высоком поступлении железа с пищей [2]. Исходя из положения о возможной роли железа в повреждении нейронов при болезни Паркинсона, C. W. Levenson (2003) предполагает необходимость в ограничении этого микроэлемента в рационе (для предотвращения снижения содержания дофамина в ЦНС и уменьшения двигательных нарушений) [20].
Oтдельные пищевые эксайтотоксины (аспартат, мононатрия глутамат, гидролизованный растительный белок, цистеин) могут приводить к развитию паркинсонизма или ухудшать его проявления, в связи с чем рекомендуется избегать продуктов (промышленного производства) с их содержанием.
Низкое потребление белка позволяет оптимизировать проводимое медикаментозное лечение паркинсонизма (L-ДОФА), известно на протяжении ряда лет [21–23]. L. Haglin и B. Selander (2000) сообщают о применении диеты с «перераспределением белков», основанной на том, что определенные аминокислоты могут конкурировать с L-ДОФА в кишечнике и на уровне гематоэнцефалическом барьера, то есть ограничение пищевого белка в рационе потенциально позволяет нормализовать флюктуации моторной дисфункции при паркинсонизме [24]. E. Сereda et al. (2010) подтверждают эффективность такого подхода к питанию при паркинсонизме и рекомендуют применение специализированных низкобелковых продуктов, используемых в лечении пациентов с хронической почечной недостаточностью [25].
Витамин С является антиоксидантом, замедляющим прогрессирование болезни и позволяющим отсрочить начало фармакотерапии. Для покрытия у пациентов с паркинсонизмом повышенных потребностей в аскорбиновой кислоте рекомендуется ее потребление в дозе 3000–6000 мг/сут [26].
По данным S. M. Zhang et al. (2002), потребление токоферола в высоких дозах благоприятно сказывается на проявлениях паркинсонизма (реализация антиоксидантных свойств витамина) [26]. В зависимости от возраста пациентов им показан прием витамина Е в дозах 200 МЕ/сут (или 400 МЕ через день).
Применение витаминов группы В считается особенно важным при паркинсонизме. Поскольку продукция дофамина зависит от адеватного поступления в организм этого витамина, рекомендуется прием пиридоксина по 50–75 мг 3 раза в сутки (во время еды). Пиридоксин не следует принимать, если назначены препараты леводопы.
Дефицит витамина В2 (рибофлавин) при паркинсонизме способствует развитию депрессии, вызывает нейрональные повреждения и индуцирует снижение уровня нейротрансмиттеров. В этой связи рекомендуется прием рибофлавина в дозах до 50 мг 3 раза/сут (с едой). Витамин В3 (ниацин) способствует поддержанию иммунной системы, а также является средством профилактики депрессии и раздражительности (назначается в дозах до 50 мг 3 раза/cут, с приемом пищи).
Не исключается роль дотации витамина D в коррекции проявлений паркинсонизма; об этом сообщают M. L. Evatt et al. (2011) [27].
Из минеральных веществ при паркинсонизме особого внимания заслуживают кальций (антиостеопорозный эффект), магний (обеспечивает нейромышечные функции), калий (обеспечение адекватной передачи нервного импульса/мышечных сокращений) и сера (антиоксидант).
Kоэнзим Q10 способствует повышенной выработке клеточной энергии, замедляет отмирание нейронов мозга и прогрессирование болезни. Коэнзим А действует синергично с коэнзимом Q10, выравнивая метаболизм, уменьшая депрессию и усталость, а также повышая жизненный тонус.
Потребление кофеина в умеренных дозах оказывает положительный эффект на неврологический статус при различных формах паркинсонизма, но в детском возрасте этот стимулятор ЦНС может выступать в качестве антинутриента.
О применении в лечении паркинсонизма гиперкетогенных диет сообщают T. B. Vanitallie et al. (2005), подчеркивая эффективность кетонов в нормализации активности дефекта комплекса I при паркинсонизме [28]. M. Gasior et al. (2006), B. Cheng et al. (2009) подтверждают положительную роль кетогенных диет (КД) при паркинсонизме (нейропротективные и «болезнь-модифицирующие» свойства) [29, 30].
Использование фитохимических веществ рассматривают R. Pal et al. (2011) [31]. При паркинсонизме рекомендуется применять для детоксикации печени следующие съедобные растения: лопух, одуванчик лекарственный, имбирь, расторопшу пятнистую; для стимуляции тимуса и лимфатической системы: кайенну, желтокорень канадский, коровяк обыкновенный, элеутерококк колючий, тысячелистник обыкновенный; для очищения крови: боярышник, клевер красный, сарсапарель, cолодку голую. Для детоксикации крови и печени используют щавель желтый. Антистрессорным и нейротрофическим действием обладают цимицифуга кистевидная, котовник кошачий, страстоцвет, шлемник и корень валерианы.
P. Rojas et al. (2009) применяли при болезни Паркинсона пищевую добавку EGb761 (экстракт Ginkgo biloba), что сопровождалось нормализацией гомеостаза меди и ее содержания в различных структурах головного мозга [32].
Таким образом, роль питания при паркинсонизме не должна игнорироваться. Описанные нутритивные аспекты паркинсонизма свидетельствуют об актуальности нейродиетологического подхода к этой патологии.
